비전공자를 위한 Axl, Mer, CSF1R 저해제 (Q702)…

우리 몸의 면역세포들은 외부 세균이나 미생물, 암세포 등을 공격해서 없애지만, 암세포는 교묘하게 면역시스템을 회피하고, 오히려 역이용하기도 한다. 대표적인 경우가 암세포가 M2대식세포, 골수유래억제세포(MDSC, myeloid derived suppressor cell)을 이용하여 암세포 주위에 종양미세환경(TME, tumor microenvironment)을 구축하여 면역활동을 억제하는 것이다. 

우리 몸에 세균이 침투하면 골수에서 생성된 단핵구가 혈액을 타고 몰려가 M1 형질의 대식세포(M1 macrophage)로 활성화되어서 세균을 먹어치우고 (식세포 작용), TNF-α 같은 사이토카인들 분비하여 염증반응을 일으킨다. 너무 강한 염증반응은 도리어 우리 몸을 상하게 할 수 있기 때문에 나중에 대식세포는 M2 형질로 분화하여 염증을 억제하고, 조직의 상처치유와 혈관생성을 촉진하게 된다.

우리 몸에서는 매일 2~3천억개의 세포가 죽고 (apoptosis) 대식세포에 포식되어 소멸한다. 그런데, 이럴때마다 요란하게 염증반응을 일으키면 안되기 때문에 면역세포의 활동을 잠재우고 아주 조용히 이들 세포를 청소할 필요가 있다 (efferocytosis). 곧 죽을 세포들은 세포표면에 PS를 나타낸다. 이는 “나를 조용히 먹어줘 (eat-me)”를 표시하는 단백질이고 이들이 대식세포 표면의 Mer 수용체에 결합되어 (중간에 Gas6나 Protein S 를 매개로), 식작용이 일어나면 대식세포는 M2형질로 분화하여 면역활동을 억제하면서 조용히 세포들을 청소한다. 

암은 자기 주변에 이렇게 면역억제를 위해 M2대식세포와 MDSC를 끌어모으고 암은 면역항암제에 반응하지 않는 cold tumor가 된다. 그러면, 어떻게 하면 종양미세환경을 걷어내고 면역항암제에 반응하는 hot tumor로 바꿀 수 있을까? Mer를 저해하게 되면 M2형질의 대식세포가 줄어든다. CSF1R(colony stimulating factor 1 receptor)도 CSF1 신호를 받아 M2대식세포와 MDSC를 성장, 활성화 시키기 때문에 CSF1R을 저해하면 역시 M2대식세포와 MDSC를 억제할 수 있다.

암은 처음에는 정상세포 모양이지만 나중에는 흐물흐물해져서 몸속에서 혈관을 타고 이동을 한다. 암이 다른 장기로 전이되는 것이다. 또한 이렇게 중배엽성 세포모양으로 흐물흐물해진 암세포는 모든 세포의 자기 신분증 같은 주조직적합성복합체(major histocompatibility complex, MHC-1)를 감추기 때문에 면역세포로부터 자기를 숨길 수 있게 된다. 이러한 상피-중배엽전이(EMT, epithelial-mesenchymal transition)에 중요한 역할을 하는 것이 Axl이다. Axl을 저해하게 되면 EMT를 되돌리고 암세포에서 항원제시 작용을 하는 MHC-1 발현을 높여 T세포가 활발히 암세포를 제거할 수 있게 된다. 

큐리언트의 Q702로 Axl, Mer, CSF1R을 삼중저해하게 되면 암을 둘러싸고 있는 종양미세환경의 M2대식세포, MDSC가 줄어들고, M1대식세포, T세포가 증가한다. 또, 이렇게 몰려든 T세포가 암세포를 잘 인지하여 사멸시킬 수 있게 된다. 그리고, 면역활성에 중요한 사이토카인인 인터페론-감마 (INF-γ) 수치도 증가하는데 높아진 INF-γ는 키트루다와 같은 PD-1 면역관문억제제 효능을 제고한다.  

2023년초에 Q702와 키트루다 병용요법의 첫환자투약을 앞두고 기대가 큰 이유이다.