Q901과 ADC  

항암제 시장의 중심은 ADC로 옮겨지고 있고, 그 중심에 Q901이 있을 것이다.  

예전의 화학항암제나 방사선치료 등의 항암치료법들은 암세포의 DNA를 깨버리는데 포커스가 있었다. 그런데, 이들이 무차별적으로 정상세포에도 피해를 주기 때문에, 암세포 표면에 많이 나타나는 항원등의 단백질에만 가서 붙는 항체에다가 세포독성항암제를 링커를 통해 붙여서 암세포만 공격하는 ADC (항체약물접합체)를 경쟁적으로 개발하게 된다.   

다이찌산쿄/아스트라제네카가 엔허투로 큰 성공을 거두면서, 빅파마들도 바빠지기 시작했다. 머크는 키트루다에서 ADC로 개발의 중심을 옮기기 시작했고, 길리어드 등의 주요 제약사들도 항암제 개발의 중심에 ADC가 있다.   

그런데, 이들의 1세대/2세대 ADC는 주로 새로운 항체나 링커를 개발하는데 중점이 있었지, ADC에 붙이는 약물은 여전히 기존의 화학항암제들이 대부분이다. 그렇기 때문에, 기존의 항암제들과 같이 불응/내성 문제가 있다. 암세포들이 깨어진 DNA를 복구하기 때문이다.   

암세포들은 빠르게 성장하기 때문에 DNA복제오류가 많이 발생하고, 이들 오류를 수선/복구하는 DDR(DNA Damage Response) 단백질들이 많다. 이들 DDR 단백질을 빠르게 많이 만들어야 하기 때문에 암세포는 이들 특정 단백질을 만들기 위한 RNA전사가 매우 많이 일어나서 “Transcription addiction” (RNA전사 중독) 되어있다고 표현한다.    

2024년 ASCO에서도 ADC 빅파마들은  ADC에 반응하지 않는 환자들의 암 조직을 분석하여 그 중심에 DDR 활성화가 있다는 것을 발표하였다. 또한 현재 ADC를 리딩하고 있는 다이찌산쿄는 ADC전략 발표에서 시너지를 낼 수 있는 병용물질을 찾는다고 밝히고 있다. 퍼즐이 맞춰지고 있는 모양새이다.  

CDK7은 RNA 전사 시작 복합체의 중요한 요소이기 때문에 CDK7를 저해하면 RNA의 전사가 시작되지 못하고 DDR관련 단백질 생성이 안된다. DDR에 관련된 많은 단백질중 한가지 단백질이 아니라, 전체적으로 multi-point DDR저해가 되는 것이다. 이는 ADC뿐만 아니라 대부분의 다른 항암제에서도 시너지가 있을 수 있음을 시사한다.   

미국국립암센타(NCI)는 현재 ADC의 약물로 많이 쓰이는 토포이소머라제1 저해제 (TOP1i)가 DNA이중나선의 풀림을 인위적으로 저해함으로 항암효과를 내지만, RNA중합효소가 DNA이중나선을 따라 진행하다가 TOP1을 만나서 붙으면 같이 떨어져나가 TOP1저해제 효과가 없어지는 것을 밝혔다. 여기서 CDK7저해를 통해 RNA전사가 억제되면 TOP1저해제의 효과가 지속될 수 있다. 때문에 CDK7저해제는 특히 TOP1저해제와 높은 시너지가 있다.   

글로벌 제약사들이 앞 다투어 개발하고 있는 ADC에 접합하는 약물의 경우 TOP1 저해제가 지배적이고, 앞으로 출시될 ADC들은 대부분 이 기전의 약물을 접합하여 나올 것으로 보인다. CDK7저해제는 이들 TOP1i기반 ADC들과 찰떡궁합이다.   

현재 출시되거나 개발 중인 ADC들도 TOP1 저해제를 달고 있는 만큼 안전성이 뛰어나지는 않다. 따라서 이러한 병용투여 전략에는 반드시 안전한 CDK7 저해제가 필요하고, 이번 ASCO 발표에서 보여 주었듯이 Q901은 가장 안전한 CDK7 저해제이다. Q901의 기전적 우위는 이미 증명하였고, RP2D(2상 권장투여용량) 결정이 안전성을 확정 할 것이다. 금년 하반기중에 임상1상이 성공적으로 종료되어 안전성을 공식적으로 증명하기를 많은 빅파마들과 암병원의 의사들이 기다리고 있는 이유이다.