https://www.fiercebiotech.com/biotech/blueprint-ends-work-clinical-stage-cdk2-inhibitor-pushes-breast-cancer 

CDK4/6 저해제는 유방암 치료에서 대표적인 약물로 자리잡았지만, 대부분의 환자들은 결국 CDK4/6 저해제에 내성을 가지게 된다.

효능을 개선하고 부작용을 줄이기 위해 CDK6보다 CDK4에 더 선택성을 갖는 CDK4 저해제 개발이 이루어지고 있으나, 이는 기존 약물을 개선하려는 노력으로 CDK4/6저해제 내성의 궁극적인 해결책은 아닐 것이다. 

세포주기에서 CDK4/6이 뚫리면 다음 단계에서 CDK2가 중요한 역할을 한다. 이로 인해, 여러 제약사들이 CDK2 저해제를 개발하여 세포주기를 정지시키려는 경쟁을 벌여왔다. 그러나 CDK2 저해제의 개발은 순탄치 않았다. 

CDK들은 매우 유사한 구조를 가지고 있어 선택성이 높은 CDK 저해제를 개발하는 것이 매우 어렵다. 특히 다른 억제제가 결합하는 결합 부위와의 구조적 유사성으로 CDK2 저해제의 개발은 더욱 도전적이었다.

인체의 생명 활동에 중요한 많은 CDK들이 있기 때문에, 타겟 CDK만을 선택적으로 저해해야 하며, 그렇지 않으면 부작용이 크게 발생할 수 있다. 선택성이 떨어지면 효능 대비 높은 부작용으로 개발이 어려워진다. 

지난주에 Blueprint Medicines는 CDK2 저해제 'BLU-222' 개발을 중단한다고 발표하였다. CDK2 저해제 개발에서 선두그룹에 있던 이 회사의 결정은 CDK2 저해제 개발의 어려움을 잘 보여준다.  

큐리언트의 CDK7 저해제 Q901은 효과적으로 그리고 안전하게 CDK2를 억제할 수 있다. CDK2 저해제 개발의 어려움은 오히려 Q901의 가능성과 가치를 더 높이고 있다. 

CDK7은 세포주기와 RNA 전사에서 중요한 역할을 담당하는 master regulator로, CDK4/6, CDK1, CDK2를 모두 조정한다. CDK7을 저해하면 하위 CDK들이 모두 저해된다.

따라서 CDK7을 저해하면 CDK4/6 저해제에 내성이 생긴 암세포도 CDK2와 CDK1 체크포인트에서 세포주기가 멈추게 된다. 

또한, CDK7은 RNA 전사 시작 복합체의 중요한 요소로, CDK7을 저해하면 RNA 전사가 시작되지 못하고 세포주기와 관련된 단백질들의 생성이 억제된다.

이로 인해 CDK2가 활성화되기 위해 필요한 Cyclin발현도 억제되며, 결과적으로 CDK2는 불활성화된다. 

선택성이 뛰어나고 안전성을 확보한 CDK7저해제의 시장 기회는 커지고 있다.