사람에게는 총 20개의 CDK(Cyclin-Dependent Kinase)가 있다. 이 중 일부는 세포주기에 관여하며(CDK1, 2, 3, 4, 6, 7), 일부는 RNA 전사 조절에 중요한 역할을 한다(CDK7, 8, 9, 10, 11, 12, 13). 

CDK7은 특이하게도 세포주기와 RNA 전사 두 가지 과정 모두에서 핵심적인 기능을 수행한다. CDK7은 세포주기 조절에 관여하는 다른 CDK를 활성화하는 동시에, RNA 중합효소를 활성화하여 RNA 전사를 개시하고 유지시키는 역할을 한다. 

따라서 CDK7을 저해하면 암세포의 세포주기가 정지되고, RNA 전사가 억제된다. RNA 전사 억제는 암세포에서 과발현되는 단백질, 특히 DNA 손상 복구 단백질의 생성을 막아 강력한 항암 효과를 유도할 수 있다.

이러한 기전들은 이미 다양한 임상 개발을 통해 검증되고 있다. 

그런데 CDK7 저해제가 Top1 저해제 기반 ADC(Antibody-Drug Conjugate)와 어떻게 강력한 시너지를 낼 수 있을까?

큐리언트와 공동 연구를 진행 중인 미국 국립암센터의 논문(doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0891)에 따르면, 그 원리는 다음과 같다. 

DNA는 이중 나선 구조를 이루고 있기 때문에 RNA 전사가 진행되려면 나선이 풀려야 한다.

이를 담당하는 효소가 바로 Topoisomerase 1(Top1)이며, Top1이 DNA 이중 나선을 풀어주면 RNA 중합효소가 이를 따라가며 RNA를 합성할 수 있다. 

그러나 Top1 저해제는 Top1을 DNA에 강하게 결합시키고, DNA-Protein Crosslink(DPC) 상태를 유도하여 Top1이 DNA 가닥을 풀지 못하도록 한다.

이로 인해 RNA 전사가 차단되며 암세포의 성장이 저해된다. 

하지만 일부 환자들은 Top1 저해제에 불응/내성을 보인다. 이는 RNA 중합효소가 DNA를 따라 진행하면서 DPC에 부딪치면 RNA중합효소와 함께 DPC가 떨어져 나가고 이들은 프로테아좀을 통해 제거된다.

DPC가 떨어져 나가면서 만들어진 DNA손상은 DNA손상복구단백질에 의해 복구된다. 결과적으로 암세포는 다시 정상적으로 증식할 수 있게 된다. 

CDK7 저해제는 이러한 내성을 극복하는 데 중요한 역할을 한다. 

CDK7을 저해하면 RNA 중합효소가 출발하지 못한다. RNA 중합효소가 DNA가닥을 따라 진행하지 못하기 때문에 RNA 중합효소와 DPC상태로 고정되어 있는 TOP1 사이에 충돌이 일어나지 않아 DPC가 제거 되지 않고 TOP1 저해제의 약효가 강화되고 지속된다.  

설사 다른 이유로 DPC가 제거되었다 하더라도, CDK7 저해로 인해 DNA 손상 복구 유전자의 발현이 차단되면서 복구 과정이 진행되지 못한다. 이는 Top1 저해제의 효과를 더욱 강화하고, 기존 치료제에 내성을 보이던 암세포에도 강한 항암 효과를 유도할 수 있도록 한다. 

Q901은 Top1 저해제의 효과를 극대화함으로써 Top1 기반 ADC의 민감도를 획기적으로 향상시킬 수 있다. 이를 통해 

✅ Top1 기반 ADC 치료제의 시장을 확장하고 

✅ ADC의 투약 용량을 대폭 줄여 부작용을 최소화할 수 있다. 

현재 빅파마들이 개발 중인 대부분의 ADC는 Top1 저해제 기반 페이로드(payload)를 사용하고 있다. 이 치열한 경쟁 속에서 Q901은 차별화된 강력한 시너지 전략을 제공할 수 있는 핵심 요소다.

Q901이야말로 Top1 기반 ADC의 승리를 위한 결정적 아이템이 될 것이다.